短期内,药监新政将给国内药企带来巨大压力和挑战,私人资本难带动创新,临床试验水平如不能提升,也会拖慢创新药的研发

“总算快熬出来了!”一位做新药研发的公司总裁感慨。

六年前,他从一家大药企离职,在北京海淀区,与六家公司共享一层办公区,做新药研发,这是一次“烧”钱又冒险的创业。

十几个人的小公司,研发费用已“烧”过亿元,还没挣到一分钱。现在,他终于松了口气,在研创新品种的三个适应症都拿到了临床批件;其中两个适应症属于“全球新”,研发速度一个全球最快、另一个全球第二。 

1200公里外,中科院上海药物研究所研究员杨玉社,也看到了希望——他主导研发的两个药物,已将专利转让给药企,两年内有望开展临床试验。

新药九死一生,杨玉社有切身体会。11年前,他筛选出一款抗菌药物专利,也转让给一家药企,后成功上市,并拿下国家级、中科院、上海市的多个重量级奖项,然而,这款药最终并没有给药企带来预期的销售收益。

一位北京的创业者,一位上海公立研究机构的职业科学家,都在尝试蹚过创新洪流——满是焦虑,但豪情不减。尤其当《我不是药神》刷屏,引发全民追问药物可及性,更触动了这些中国药业人士的内省。

中国创新药的研发,仅约15年历史。据药渡数据索引,2001年-2016年,国内获批上市一类化学药仅13个、生物药16个,而且这些创新药的国际化程度低,尚无一例是真正“全球新”。

相比之下,美国获批的新药,将近一半是突破性创新,超过八成在欧洲或日本获批上市。

经济学界将创新视为中国避免落入“中等收入陷阱”的救命梯。目前看,善于改良产品、改进工艺流程的中国企业,在太阳能电池板组件、纺织等效率驱动型行业,以及家电、智能手机等以客户为中心的行业中展现了一定的创新力;在新药研发、半导体设计等依赖原始创新的行业,整体乏力。

从引进、消化、吸收,然后渐进式创新,再到自主研发,这是中国提出的创新路径。制药业也是从初级的仿制,“me-too”到“me-better”药。然而,中兴芯片危机,将中国“创新缺乏症”,陡然暴露在全球贸易与科技竞争之下,现在药业被迫站在十字路口,做出抉择,尝试研发“first-in-class”药。

对研发者而言,这是一个最好的时代,却也充满了不确定性。生物技术突飞猛进、资本如潮涌入、鼓励创新的新政频出,为近百年来中国创新药最好的一次机会,也关乎一批企业的生死。

(图/视觉中国)

抢上风口

20多年前,夏尔巴基金创始人蔡大庆,在美国一家咨询公司工作,客户是制药巨头辉瑞。那一年,辉瑞研发投入40亿美元。“40亿美元!比中国民营企业、国有企业研发投入的总和还要多。”他对记者说。

如今,国内的局面不同往昔,资本正向医药领域奔涌。

清科研究中心数据显示:2016年,中国股权投资市场中,投入到医药行业的资本约232亿元,是2010年的4倍多。其中,生物制药占比最高,投资案例数有64起,投资金额47.21亿元,占比20.3%。

多家药企尝试攻克的“first-in-class”,正是坐在风口上的生物药。凭借迅速拓展的适应症、上市通道畅快等,生物制药被认为是未来十年最具投资潜力的药品细分领域。

2017年,生物药占全球药品市场份额的25%,全球最畅销的100款药物中,生物药占据近半壁江山。中国生物药的市场规模也由2012年的627亿元,增长至2016年的1527亿元。

生物药研发在时间、成本、难度上,并不比传统化学药低,被举到风口上,是因为在时下科学进展中能被开发的传统化学药,已被国际大药企开发殆尽,且几乎排布了能想到的研发管线。结构复杂的大分子生物药,还是少有开垦的新地,且有更高的仿制壁垒,对于输掉了上半场的中国药企,在这半场上的角逐,被寄予厚望。

A股上市公司中,仅在抗肿瘤领域,就有近70家公司布局生物制药研发;进入临床试验的项目数量,仅次于美国,排名全球第二。

得益于小公司和研发团队的灵活、高效,创新药研发的流程更顺畅。在美国,十几个人、甚至几个人组成的生物科技公司,往往在创新药研发进入到临床前阶段时,便会选择高价卖给大型制药企业。大药企在临床试验、上市申请、专利布局、市场开发方面拥有更多经验,规模效应与历史积累,会“加持”新药成功率。

小团队和巨头在近两年进入一个合作的蜜月期。5月10日,美国礼来公司宣布16亿美元收购ARMO BioSciences,获得了后者最具潜力的可针对多种肿瘤的候选药AM0010。仅过五天,又宣布收购一家肿瘤研发药企AurKa Pharma。

有时,上述创业总裁会想,如再开一家公司,或许会采用不一样的“玩”法。他和研发团队想走美国生物科技公司的路径,即新药进入临床后就将成果高价卖给大药企。但现在大股东不同意,因为新药一旦获批上市,随之而来的营业收入,是大股东获得可观收益的唯一机会。在创新药最终获批进入市场前,他的公司又只能靠大股东的资金“续命”,感恩于此,不得不搁置自己的想法。

两年前,这位总裁还想同时进行另一个新化合物的研发,增加研发管线,也遭大股东劝阻。因为另辟“战场”,意味着或将投入另一个六年,追加另一份超过亿元的投资,还不一定成功。

香港聪敏地看到生物科技公司的前景和痛点。于是,港交所新规允许尚未盈利的生物科技公司可赴港上市,这给重于研发的药企多一个融资渠道。8月1日、8日,歌礼制药(01672.HK)与百济神州(06160.HK)相继在港股上市。

香港虽允许未盈利的生物科技公司上市,但依旧要求企业专注于研发内容,企业的核心产品需通过概念开发阶段,并拥有核心专利,同时证明拥有多只潜在产品,上市后的募资用途也应主要用于研发。

私人资本难带动创新

在新药研发中,临床研究最为“烧钱”。

北京大学医学部一位博士生导师,两年前在免疫治疗方面取得进展,在顶级期刊上发表学术论文后,却没钱继续开展临床研究。

通常,一款创新药的临床前研究约花费1500万元,I期临床试验约2000万元,II期临床试验需要4000万到5000万元。如此高的费用,科研机构给不了,只能找企业或资本。

“找了几家资方,都因为项目太早期无功而返。”上述北大医学部博士生导师告诉记者。

投资者看重的是研发处于中后期的成熟项目,已经进入临床试验、快批产的项目更妙。那些还处在临床前、临床中期的早期项目,并不受垂青。

“现在我如果放开了,一个月能见十几拨投资人,恨不得八成感兴趣。”上述创业总裁说。原因是他的针对特殊适应症的新品种属于“孤儿药”,已进入临床试验阶段,“理想的话,2020年就能上市”。

在美国,不同的基金,风险偏好与投资分工不一样,临床前、临床中、临床后的创新项目都有相应的基金支持,呈现接力投资的态势。而中国的资本市场,尚未形成多层次、接力投资的资金体系。

中国对种子期和早期项目的投资量,实际处于下降态势。据美国旧金山湾区理事会经济研究所2017年发布的一份报告显示:从2006年到2009年的50%左右,近几年已下降到40%,且许多资金充其量属于私募股权投资,而非支持创新企业的风险投资。

“资本对成熟项目的支持是锦上添花,缺的是对早期项目雪中送炭式的支持。”科贝源(北京)生物医药科技有限公司董事长程增江对记者说。

美国种子期及早期的投资项目,通常超过所有投资项目的一半,大量风险投资投向颠覆性的创新,这也是硅谷创业公司成长的保障。

中国医药企业管理协会、中国化学制药工业协会等联合发布的《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》(下称《医药创新生态系统》)报告分析,单一资本仅能阶段性支持药物研发,专注早期投资的基金在研发中后期退出通道不畅,造成“私人资本难以投入早期项目,不能真正带动创新”。

Wind数据显示,2017年,A股医药生物类275家上市公司中,81家药企研发投入过亿元。其中,恒瑞医药以(600276.SH)17.59亿元位居榜首,复星医药(600196.SH)投入15.29亿元位居第二。这与跨国药企每年几十亿甚至上百亿美元的研发投入还相差甚远。

(与跨国药企每年几十亿甚至上百亿美元的研发投入相比,中国药企投入在研发上的费用相差甚远。图/新华)

在蔡大庆看来,“成熟的药企,凭借自己的资金,有些力不从心”。由于业绩压力,上市药企处于矛盾中,研发投入回报低,不能占大比例;不投入,年报又显得寒碜。

需要长期专注投入的医药圈,迎来的资本却大多希望短期内就能盈利。

“投资人给我们的钱最长不超过十年,用六七年投入去做新药、创新,是非常滑稽的。”华盖资本创始人许小林道出资本的无奈,拿在手上的钱并没那么自由,稍微投前一点就成了牺牲品,“大家一边喊医药创新有很大的机会,但是现实中真正落下去是非常艰难的”。

这导致行业内炒短线、炒热点盛行,多家投资同样资产,在某些产品上竞争过度。复宏汉霖生物技术有限公司总裁刘世高对记者分析,不同的研发团队一窝蜂做同一个靶点,这是不健康的,“研发、创新本来就要产生差异”。

即便创新成果找到了资本,失败的风险还是不小。胃病疫苗转化失败,就被行业视为一个令人警醒的典型。

2015年9月,国际期刊《柳叶刀》刊发了第三军医大学教授邹全明团队,关于胃病疫苗(又名口服重组幽门螺杆菌疫苗)的III期临床研究成果。这一研究被视为中国拥有独立知识产权的一类药物。

在论文发表前,邹全明已找到投资方,然而,先是受合作方股权之争、增资失败等困扰,后又遭遇合作试验的药厂实际产能与建设产能差异较大,最终历经近十年,这款学术界认可的创新药,终未能真正变成药品上市。

在易凯资本有限公司创始合伙人洪爱琳看来,中国药业的创新才刚刚开始,对这一领域的投资、企业间的合作方兴,“要给资本学习的时间,不管是选择项目还是投后管理,也许20年后,能达到美国的水平”。

谁花了国家的钱

“从投资人的角度讲,企业应该是研发的主流,可现在还不是,国有的科研机构仍是主流。”许小林曾公开称。

财政的科研投入,常被用来衡量一个国家推动创新的决心。

财政部数据显示,2017年中国财政支出中,用于科学技术的支出为7286亿元,比2016年增长11%;支出总量是十年前的3.4倍。

这笔不菲的经费,通常以科技规划为平台,流向大学和国有科研院所。杨玉社就很少有来自经费资助方的困扰,与创业公司的境遇不同,他从国家自然科学基金委、科技部、中科院等机构,都能拿到源自财政的科研经费。

在医药创新领域,已启动11个年头的“重大新药创制”科技重大专项(下称“重大新药专项”),在前十年共部署1641个项目,由中央财政投入143亿元。延续此前的游戏规则,在2018年的申报指南编写专家组名单中,11名专家均来自高校与科研院所。

中国科学技术发展战略研究院研究员武夷山认为,国家的科技经费,通过仅由政府部门和科学界制定的科技规划和项目释放出去,不可取。

一份针对重大新药专项的报告指出同一问题,“在专家委员会的组成方面,仍以学术机构和高校的专家为主,缺乏具有真正参与过新药研发的医药行业专家和投资专业人士参与评审。”

重大新药专项的初衷,确是以实际应用和产业发展为导向。2018年的申报指南还强调,“新药品种临床研究课题原则上由企业牵头申报”,可整个专项的规划,独少企业的声音。

上述创业总裁,曾作为企业代表,为某科技专项提建议。他申报了其中一个临床项目。参评的7位专家中,都是钻研合成、药理、毒理等领域的专家,没有做临床研究的。他提出增加临床研究专家的建议,但“直到现在,审评专家还是那些人,完全没变化”。

重大新药专项中,明确规定了研发方向,甚至具体到研究靶点——如“结合特发性肺纤维化等疾病治疗药物新靶点”,再分别对靶点的项目给予支持。

“设计好的,能叫创新?”一位新药专项申报指南编写专家组成员对记者说,有话语权的专家会把自己看好的靶点列入其中,“相关利益团队更容易申请到经费”。

上述报告指出,“政府在科研基金的分配方面行政干预过多,往往规定了严格的标准和条件,在生物医药领域的部分科研基金,甚至会指定资助对某些特定靶点的研究,不利于鼓励创新性成果的产生。”

从某种程度上,企业在政府的引导下进行创新研发投入,是帮助政府分担了科技创新的风险,而非政府分担企业的风险。

(企业在政府的引导下进行创新研发投入,是帮助政府分担了科技创新的风险。图/新华)

从指定规划,到申请经费、结题审评,这相当于政府送钱搞创新,“只剩下‘跑关系’了”。上述创业总裁说,新药专项申报中论资排辈太严重,“有很多桌子下的交易”。

一旦对国家科研经费的垄断形成,不但投入效率低下,学术腐败也接踵而至。有些项目初期基础研究、预可研都没做,就能拿到拨款;重复投入、重复研究普遍存在,专项资金挪作他用更是不在少数。

“看着科研经费被滥用的数据,很是痛心。”中国财政科学研究院研究员王泽彩告诉记者,智能制造、手机芯片相关的专项中的某个项目组,甚至挪出三分之二、上亿元的项目资金炒基金。目前,一些违规操作已被移交司法机关。

2006年颁布的《国家中长期科技发展规划纲要》,被认为是历史上企业参与度最高的一次。“过去的科技规划是保密的,不让公众、企业参与。”一名曾全程参与的专家告诉记者。

这次纲要制定过程中,为倾听企业界声音,举办了座谈会。然而,受邀的都是科研院所转制后的企业,如原钢铁研究总院转制后的中国钢铁集团,其派的代表是一名院士。

“形式上是听了企业的意见,实际上还是科技界自己做决定。”上述专家组成员认为,要想真正让企业成为技术研发的主体,需增加企业在科技规划、重大科技专项中的话语权,以此促进国家研发经费的使用效率。

创新之人安在?

手握国家经费,作为创新第一环的高校、科研院所,能否给中国创新药研发提供足够的“智力支持”?

“不能。”身在中国科学院的杨玉社说,至今国内还没有做出来一个真正原创的创新药。

以目前中国获批的四个肿瘤创新药为例,没有一个是高校、研究所做出来的。药智网统计数据显示,中国药物相关专利申请者前20名中,高校占据13个席位,仅有5家公司入选,其中本土企业只有2家。而美国药物相关专利申请的前20中,辉瑞、礼来、阿斯利康等大药企包揽前十。

国内大学、科研院所的研究项目以发论文为目的,有的虽申请到专利,但企业还是没法用。认同这一观点的,还有苏州偶领生物总经理谢雨礼,他曾在美国哥伦比亚大学医学院与默克制药公司的联合实验室中担任项目主管,据他分析,中国仅局限于一些高水平的研究所、名牌大学有一些零零星星好的项目,而美国几乎每个高校都有拿得出手的成果。

全球顶级生物制药公司扎堆的波士顿,被称为“美国医疗高地”,得益于哈佛大学、麻省理工学院、波士顿学院等高校的技术输出。

国内高校、科研院所星星点点的成果,不足以为整个行业提供充足的创新“火力”。

“高校一个导师带几个学生开小公司的‘小老板制’盛行,难以形成基础医学的积累。”程增江分析,没有基础研究的积累,开发就没有了源头,因而“中国药企的科研合作,更多选择从国外的机构找创新的源头”。

美国杜克大学战略和国际商务教授Arie·Lewin撰文称,“中国的大学直属于教育部、省级政府,或者一些专业性的大学直属于某个特定的部委。这种官僚式的控制约束了大学的实验能力。”

中国的硕士、博士毕业生,首选到高校、国有科研院所就职,即便选择了公司,也是国企优先,这一风潮甚至影响到“海归”。美国旧金山湾区理事会经济研究所的报告显示:中国78%的高校校长、63%的博士生导师、72%的国家重点和省重点实验室负责人,是“海归”。

人才难招,国内企业的研发团队实力不足以做真正的创新,不得不依靠外部研发力量。“药企需要我们持续介入”,把专利转让给企业后,杨玉社参与了后续研发、后期临床试验方案的制定等。

研发人员和药企的合作常常会面临尴尬,新药开发的主导权在企业手上,真正研发的实力在外面的科研人员手里,他们怕失败后承担责任,就会畏手畏脚。安徽一家药企负责人对记者说,“敢冒险才能出创新。放不开的话,即便有好的苗子,也难孵化出来。”

一个国家的高素质人才动向,往往决定了其科技创新能力。“日本在经济腾飞的年代,工科毕业生普遍首选到企业工作。”武夷山说。

由于创新药研发历史较短,工业界尚缺乏具有药物研发成功纪录的领军人才。《医药创新生态系统》分析,“海归人才通常也只是新药研发中某一环节的专家,缺乏端到端完整的创新药研发的成功经验。”

在这一链条上,多数资本选择在B轮之后跟投,以降低失败的风险。“就资本来说,要投资创新药项目,需要自己有足够多的博士等专业人才,可绝大多数刚起步的资本做不到。”洪爱琳说。

政府松手

药企对政策性的文件充满了矛盾心态:一方面盼望好的政策出台,又担心朝令夕改,甚至出现对自己不利的文件。

中国一系列的医药改革,是通过出台一个个文件推动的。近三年,平均每四天出台一个新政策。

据麦肯锡全球董事合伙人王锦统计,从2015年8月,国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,至2018年5月,已出台250个改革相关的文件、规章、意见。

目前看,创新创业者是这一系列改革的受益者。如2016年推出药品上市持有人制试点,意味着研发机构和人员皆可申请注册并持有药品批准文号。

作为研究人员,此前邹全明必须和药企捆绑在一起,才能转化成果。因为按《药品管理法》规定,只有药品生产企业才可申请注册药品,邹全明和第三军医大学都不能申请,除非他们自己具备生产条件。而成为药品上市许可人后,可委托其他企业生产,也可自建厂。

这在一定程度上缓解了专利所有权、开发权等的纠纷。此前,不少研发团队与药企深陷官司,天驰君泰律师事务所高级合伙人张合对记者分析,这些纠纷直接拖慢了创新成果转化、上市速度,甚至会让项目“流产”。

不过,看政策“眼色”行事的药企,这两年也倍感来自监管部门的巨大压力。上述创业公司总裁分析,药监部门过度追求“零风险”,对临床试验的要求太多。与国际通行的临床试验管理规范(GCP)相比,中国临床试验的准入门槛偏高,如要求研究者,必须是“在医疗机构中具有相应技术职务任职和行医资格”。

虽出于用药安全考虑可以理解,可“整体太过保守,有时略显‘死板’,对企业创新是一种障碍”。上述创业公司总裁希望,药监部门可适当参考美国的监管尺度,“美国政府整体是信任公司的,你给我的数据,我认为是真的。药企造假也没意义,一上临床就暴露了”。

国内对科技创新的容错机制不够完善,有时会偏离科学与产业发展规律。如重大新药专项,在2018年度提出的考核指标是:突破一批关键技术,相关品种完成临床前或临床研究,并获得临床研究批件、新药证书或生产批件。

照此考核指标,项目承担者只许成功、不能失败。上述专家组成员说,“研究水平再高的科学家也做不到这一点,更何况是直接面向产业的药企。” 

多家药企负责人接受记者采访时表示,与其规定好固定动作、严加看管,不如直接对企业创新给予减税激励。

医药企业对于减税的呼吁,持续了多年。2017年的《政府工作报告》,提出了多项面向小微企业的减税举措,其中包括“研发费加计扣除由50%提高到75%”;三个月后,财政部详列了享受优惠企业应具备的条件。

医药行业普遍认为,医药合伙人(CSO)将获此优惠,而研发投入、技术转让的优惠政策还有待明确。

随着标靶疾病的疑难化以及制药技术的复杂化,研发成本急剧飙升,本世纪初十年间新分子实体的平均开发资本化成本飙升至约26亿美元,较上一个十年开发成本增加近一倍。如何平衡药物的可及性和保持行业的持续创新性,成为业界以及多国政府面临的巨大挑战。

“拿开不该伸出的手,创新或许就多一条生路。”上述专家组成员说。政府与创新主体的关系,应该遵循“蘑菇理论”:为蘑菇提供适宜的阳光、雨露、土壤,而不是直接去干预一个个蘑菇的生长。

监制  |  李勇    责编  |  曾会生